DPYD გენის პოლიმორფიზმების განსაზღვრა

ფასი: 700 ₾

კვლევის შესახებ

DPYD გენის პოლიმორფიზმების განსაზღვრა (DPYD Gene Polymorphism Testing) არის ფარმაკოგენეტიკური კვლევა, რომელიც გამოიყენება ფტოროპირიმიდინების (5-ფტოროურაცილი/5-FU, კაპეციტაბინი, ტეგაფური) საფუძველზე ქიმიოთერაპიის უსაფრთხო და ეფექტიანი დანიშვნისთვის.

DPYD გენი კოდირებს ფერმენტ დიჰიდროპირიმიდინდეჰიდროგენაზას (DPD - Dihydropyrimidine Dehydrogenase), რომელიც წარმოადგენს ფტოროპირიმიდინების მეტაბოლიზმის განმსაზღვრელ ფერმენტს - დაახლოებით 80% მიღებული 5-FU-ის ღვიძლში DPD-ს საშუალებით კატაბოლიზდება არააქტიურ მეტაბოლიტებად.

DPYD გენის გარკვეული პოლიმორფიზმები იწვევენ DPD-ს ფერმენტული აქტივობის შემცირებას ან სრულ დაკარგვას, რის გამოც პაციენტებში, რომლებიც ფტოროპირიმიდინებს იღებენ სტანდარტული დოზით, ვითარდება მძიმე და სიცოცხლისთვის საფრთხის შემქმნელი ტოქსიკურობა:

• მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია (მათ შორის - ფებრილური ნეიტროპენია, სეფსისი);

• მე-3 ან მე-4 ხარისხის დიარეა და მუკოზიტი (პერორალური, კუჭ-ნაწლავის);

• მე-3 ან მე-4 ხარისხის კარდიოტოქსიკურობა (ვაზოსპაზმი, არითმიები, მიოკარდიული იშემია);

• მე-3 ან მე-4 ხარისხის ნეიროტოქსიკურობა;

• პალმარულ-პლანტარული ერითროდისთეზია (კაპეციტაბინზე);

• ჰოსპიტალიზაცია და თერაპიის შეწყვეტა;

• ფატალური გართულებები.

კვლევა ჩვეულებრივ ფარავს 4 ძირითად კლინიკურად მნიშვნელოვან DPYD ვარიანტს, რომელიც აღიარებულია CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) და DPWG (Dutch Pharmacogenetics Working Group) გაიდლაინებით: DPYD*2A (c.1905+1G>A, rs3918290), DPYD*13 (c.1679T>G, rs55886062), c.2846A>T (rs67376798), HapB3 (c.1129-5923C>G, rs75017182, ხშირად ტეგ-SNP-თან c.1236G>A, rs56038477).

DPYD გენოტიპირება რეკომენდებულია ჩატარდეს ფტოროპირიმიდინების საფუძველზე ქიმიოთერაპიის დაწყებამდე ყველა პაციენტში - ეს არის წინასწარგანწყობილი (pre-emptive) ფარმაკოგენეტიკური ტესტი, რომელიც სიცოცხლის გადარჩენისთვის გადამწყვეტი მნიშვნელობისაა.

რა შემთხვევაში უნდა ჩაიტაროთ კვლევა?

კვლევის ჩატარება რეკომენდებულია შემდეგ შემთხვევებში:

• ფტოროპირიმიდინების (5-FU, კაპეციტაბინი, ტეგაფური) საფუძველზე ქიმიოთერაპიის დაგეგმვა - ყველა პაციენტში, თერაპიის დაწყებამდე;

• კოლორექტული კიბოს ნებისმიერი სტადიის მკურნალობის დაგეგმვა (FOLFOX, FOLFIRI, CAPOX, FOLFIRINOX, კაპეციტაბინი მონოთერაპიული რეჟიმი);

• ძუძუს კიბოს ქიმიოთერაპია (კაპეციტაბინი);

• კუჭის და გასტროეზოფაგური გადასვლის კიბოს ქიმიოთერაპია;

• პანკრეასის კიბოს ქიმიოთერაპია (FOLFIRINOX, gemcitabine + capecitabine);

• თავ-კისრის რეგიონის კიბოს ქიმიოთერაპია;

• ჰეპატოცელულარული კიბოს ქიმიოთერაპია (კონკრეტული რეჟიმებში);

• პაციენტში, რომელმაც წარსულში გადაიტანა მძიმე ფტოროპირიმიდინ-ინდუცირებული ტოქსიკურობა (გრადუსი 3-4) - DPYD სტატუსის შემოწმება შემდგომი თერაპიის რისკის შესაფასებლად;

• ოჯახური ანამნეზი ფტოროპირიმიდინების ტოქსიკურობასთან;

• პოპულაციური სკრინინგი (გარკვეულ რეგიონებში, განსაკუთრებით ევროპაში) ფარმაკოგენეტიკური პროგრამის ფარგლებში;

• რეგულატორული მოთხოვნა - EMA (European Medicines Agency) რეკომენდაცია DPYD ტესტირების შესახებ ფტოროპირიმიდინების დანიშვნამდე.

ინტერპრეტაცია

DPYD-ის გენოტიპირების შედეგი ჩვეულებრივ კატეგორიზებულია DPD-ის აქტივობის ქულის (Activity Score, AS) საფუძველზე, რომელიც განისაზღვრება ორი DPYD ალელის ფუნქციური სტატუსით (ნორმალური ფუნქცია = 1, შემცირებული = 0.5, არაფუნქციური = 0).

ნორმალური მეტაბოლიზერი (AS = 2.0) - DPYD ვარიანტების არგამოვლენა

ორი ნორმალურად ფუნქციური DPYD ალელის მქონე პაციენტი ფლობს DPD-ის სრულ აქტივობას, რაც ნორმალურ ფტოროპირიმიდინების მეტაბოლიზმს უზრუნველყოფს.

რეკომენდაცია: სტანდარტული საწყისი დოზის გამოყენება, რეგულარული კლინიკური და ლაბორატორიული მონიტორინგით.

შუალედური მეტაბოლიზერი (AS = 1.0–1.5) - ერთი არაფუნქციური ან შემცირებული ფუნქციის ალელის გამოვლენა

ჰეტეროზიგოტური მატარებლები ერთი არაფუნქციური (DPYD*2A ან DPYD*13) ან შემცირებული ფუნქციის (c.2846A>T ან HapB3) ალელის მქონე პაციენტებში DPD-ის აქტივობა ნაწილობრივ მცირდება.

რეკომენდაცია: საწყისი დოზის შემცირება 25–50%-ით, შემდგომი დოზის ტიტრაცია კლინიკური მონიტორინგისა და ტოქსიკურობის შეფასების საფუძველზე.

ცუდი მეტაბოლიზერი (AS = 0–0.5) - ორი არაფუნქციური ან ერთი არაფუნქციური + ერთი შემცირებული ფუნქციის ალელის გამოვლენა

ჰომოზიგოტური ან კომპაუნდ-ჰეტეროზიგოტური მატარებლები ფლობენ DPD-ის ძალიან დაბალ ან არარსებულ აქტივობას - ფტოროპირიმიდინების ჩვეულებრივი დოზის გამოყენებისას მძიმე ან ფატალური ტოქსიკურობის რისკი ძალიან მაღალია.

რეკომენდაცია: ფტოროპირიმიდინების მოხსნა და ალტერნატიული ქიმიოთერაპიული რეჟიმის გამოყენება. თუ თერაპია მაინც აუცილებელია - დოზის რადიკალური შემცირება (≥75%) თერაპიული წამლის მონიტორინგით (TDM) და ფენოტიპური დადასტურებით (DPD ფერმენტული აქტივობის გაზომვა).

მნიშვნელოვანი მახასიათებლები ინტერპრეტაციისთვის:

• გენოტიპირება ავლენს მხოლოდ ცნობილ ვარიანტებს - არსებობს იშვიათი, ეთნიკურად სპეციფიკური ვარიანტები (მაგ., c.557A>G აფრიკული წარმოშობის პაციენტებში), რომლებიც სტანდარტული პანელით შესაძლოა ვერ აღმოჩნდეს;

• ჰეტეროზიგოტური მატარებლების მხოლოდ 20–30%-ში ვითარდება მძიმე ტოქსიკურობა - ცრუდადებითი შედეგის რისკი არსებობს, რის გამოც დოზის შემცირება მონიტორინგით უნდა მოხდეს;

• ნორმალური DPYD გენოტიპი არ გამორიცხავს ფტოროპირიმიდინ-ინდუცირებულ ტოქსიკურობას - DPD-ის აქტივობაზე შესაძლოა გავლენა იქონიოს ეპიგენეტიკურმა ფაქტორებმა, თანმხლებმა მედიკამენტებმა და სხვა გენებმა;

• DPYD პოლიმორფიზმის სტატუსი მუდმივი მახასიათებელია - გენოტიპირება ერთხელ უნდა ჩატარდეს და ფიქსირდებოდეს პაციენტის სამედიცინო ისტორიაში;

• გენოტიპირების შედეგი ვერ ცვლის ფტოროპირიმიდინების მიღების ფონზე რეგულარული კლინიკური და ლაბორატორიული მონიტორინგის აუცილებლობას.

ლაბორატორიული კვლევის შედეგები ყოველთვის უნდა შეფასდეს ექიმის (კერძოდ - ონკოლოგის ან ფარმაკოგენეტიკოსის) მიერ პაციენტის სამედიცინო ისტორიასთან (ანამნეზურ მონაცემებთან) და სხვა გამოკვლევების შედეგებთან ერთად.